上海研发新冠人源细胞疫苗，科学家已亲试第一针

　　钱童心

　　上海科学家独辟蹊径，尝试探索安全性更高的人源细胞载体疫苗，并为此完成了第一针注射。但人源细胞疫苗的免疫效果、以及能否最终取得成功仍然面临挑战。

　　应对疫情要向科学技术要答案、要方法。自新冠肺炎疫情发生以来，我国的科研攻关组专门设立了疫苗研发专班，沿着五条技术路线稳步推进疫苗攻关工作。

　　在这五条技术路线之外，上海科学家独辟蹊径，尝试探索安全性更高的人源细胞载体疫苗，并完成了第一针的注射。但业内人士也表示，人源细胞疫苗的免疫效果、以及能否最终取得成功仍然面临挑战。

　　目前相关动物试验已经进入到后期阶段，如果初步数据显示效果良好，这种令人期待的疫苗将很快推至临床试验。

　　全球新的疫苗平台

　　2月26日，上海公共卫生临床中心的徐建青研究员给自己注射了一针新冠核酸(DNA)疫苗，大约两周后，他还将接受第二针疫苗的注射。徐建青告诉第一财经记者，第二针疫苗有点特别，这是全球首个以人源细胞为载体的疫苗。

　　徐建青是上海市公共卫生临床中心新发与再现传染病研究所所长，也是该机构新冠疫苗团队的主要负责人。从2020年1月起，他所在的团队开始同步进行核酸疫苗、人源细胞载体疫苗、纳米颗粒疫苗的研发。如今，核酸疫苗已在小鼠身上完成了动物试验，针对灵长类动物的动物试验正在进行;人源细胞载体疫苗也已经制备成功。

　　在接受第一财经记者独家专访时，徐建青表示，他的团队一共开发了大约10种疫苗。根据动物试验设计，在第一轮的疫苗筛选中，小鼠已经完成了全部两针的疫苗注射，初步结果显示效果良好。根据小鼠试验的初步结果，2月18日，第二轮的疫苗平行对照试验中，研究人员已经在猴子体内注射了第一针免疫疫苗，未来一周还将注射第二针人源细胞疫苗。

　　“第一针疫苗的作用是激发体内免疫，相当于让体内免疫系统初步认识这个病毒，但还没有形成很深刻的印象，第二针疫苗起到加强免疫的作用，就是更有针对性地激发体内的中和保护性抗体了。”徐建青对第一财经记者表示。

　　与现有的传统疫苗的技术研发路径不同，徐建青选择了自己曾在20年之前就设想的一种疫苗研制方法，以人源细胞为载体，把病毒的S蛋白表达在人的细胞膜上，这样能够极大地提高疫苗的安全性。

　　这种方法试图在人体细胞膜上表达病毒表面棘突蛋白的方法，原理似乎并不复杂。“这种方法一方面是保留了针对病毒形成抗体的有效靶点，同时避免病毒本身的致病性，总体达到快速、安全、高效。”徐建青对第一财经记者表示，“人源细胞疫苗的研发要比灭活疫苗研发速度更快，与核酸疫苗研发速度相当，因为不需要分离病毒与病毒扩增。”

　　传统疫苗研制的技术路线包括灭活疫苗和减毒病毒疫苗，一般要在细胞里对病毒进行扩增，再进一步纯化，直至疫苗仅仅包含所需的病毒成分，但这些步骤中，病毒是具有活性的，可能有致病的风险。而且在添加佐剂等物质的过程中，也会增加可能对人体有害的风险。

　　对于人源细胞载体疫苗而言，传统疫苗研制中存在的风险都能消除，因为载体本身就是来自于人体细胞。徐建青告诉第一财经记者：“我们疫苗载体来自于人体自身的细胞，不具有感染性，比病毒安全。而且还能用新的基因工程技术对它的刺突蛋白进行改造，而传统的灭活与减毒疫苗很难做到。”

　　另一方面，人源细胞作为载体，不仅仅能够表达病毒的蛋白，还能表达人体的某些细胞因子，与特定的灭活方式结合，可以省去佐剂的使用，预计对老年人也能达到较强的保护作用。“这在目前其他疫苗的平台上也是很难实现的。”徐建青对第一财经记者表示。

　　计划开始于5年前

　　目前在全球20多个疫苗研发的平台上，还没有看到这种人源细胞载体的疫苗出现。但科学家告诉第一财经记者，很多实验室都拥有实现这种技术的方法。

　　帝国理工大学免疫医学专家保罗·迈凯(Paul McKay)研究员对第一财经记者表示：“这是一种模拟病毒粒子的方法，非常有意思。让人体细胞表达冠状病毒蛋白，并将这种蛋白加入到人体细胞表面。我们的实验室和很多其他实验室也都可以做到。但是如果仅仅是把表达了病毒蛋白的人体细胞直接注入到人体，这不一定能成功。”

　　迈凯教授表示，人体细胞还拥有很多其他的蛋白，因此这种方法可能无法激发人体高度的免疫反应。不过徐建青教授告诉第一财经记者，在大约5年前，他的团队就已经把这种方法运用到流感疫苗和艾滋病疫苗的研发中，并在灵长类动物身上做过试验，免疫反应得到初步的验证。

　　法国巴斯德研究所疫苗创新实验室主任弗雷德里克-唐吉(Frederic Tangy)教授对第一财经记者表示：“如果这种方法是在人体细胞上表达S蛋白，并将其纯化，那么这还是非常经典的方法。但是否人体免疫会产生排异反应呢?传统使用的避免排异的方法，一般是使用仓鼠细胞，而且要加入佐剂。”

　　唐吉教授还提出，S蛋白是优质的免疫原，能够有效诱导中和抗体，因此S蛋白的三聚体构象也是一个重要的问题。对此，徐建青向第一财经记者表示：“病毒的膜蛋白在人体细胞膜上的表达和在病毒膜上是一样的，空间构象一致，不会出现有效性缺失的问题。”

　　由于此前这种人源细胞疫苗还没有在临床上验证，因此对人体免疫反应的安全性和有效性仍然有待验证。“这次新冠肺炎给我们加速临床试验提供了重要机遇。”徐建青告诉第一财经记者。

　　在3月6日召开的国务院联防联控机制新闻发布会上，国家卫健委科技发展中心主任郑忠伟表示，按照预期，到4月份，我国部分疫苗有望进入临床研究或者应急使用。对此，徐建青对第一财经记者表示：“从扩增速度上讲，4月份能够完成中试生产，有机会进入临床研究。”

　　人源细胞疫苗如果研制成功，也将成为全球首创，这是中国技术的一次重大创新。徐建青对第一财经记者表示：“如果在这次新冠疫苗的研发中，还是墨守陈规，遵循老路，那么就将错失一次极好的科研攻关的机会。”

　　不过在没有足够的数据来证明疫苗有效之前，徐建青团队仍需要通过动物试验不断对疫苗的成分和方法进行筛选和改进。按照徐建青的设想，他希望能只用S蛋白中的受体结合区RBD蛋白来活化人体的中和抗体，从而取代完整的S蛋白。但目前仍没有得到足够的数据来支撑他们做出决定。

　　“之前的研究数据提示，非RBD区的抗体可能是有害的，会形成抗体依赖致病加重现象。最理想的是只用RBD作为靶点，诱发中和抗体，这样对老年患者也更有利。如果不行，那么可能要把靶点范围扩大到整个S蛋白。”徐建青告诉第一财经记者。目前其团队正在密切监测实验数据。

　　三周产能可达50万人份

　　徐建青团队首创的这款人源细胞疫苗是否能顺利进入商业化?在他看来，目前最重要的工作是单独建一个全新的配合人源细胞载体的生产设施平台。“只要平台建好，生产工艺尽快验证，后面就完全可以按照成熟的生产流程来走。”徐建青告诉第一财经记者。

　　新平台的建设对于未来用同样的方法来研制针对其他疾病的疫苗至关重要。徐建青对第一财经记者表示：“我们是希望把人源细胞载体变成一个全新的平台，从而推动整个疫苗技术的加速发展。以后换一个免疫原就又能做其他疫苗的开发，也非常快，而不是仅仅针对冠状病毒。”

　　尽管此前没有人源细胞疫苗商业化的经验，但徐建青通过与一些疫苗厂商交流了解到，现在的疫苗从运输物流到制剂的保存方法等工艺都已经发展得相当成熟。“我本来最担心的是疫苗保存液的问题，现在看来问题不是很大，这些厂商都有技术储备。”徐建青告诉第一财经记者。他表示，希望通过后续尽可能缩短生产的时间来弥补摸索工艺可能会耽搁的时间。

　　徐建青说道，人源细胞疫苗的生产成本相比较于灭活疫苗、核酸疫苗等其他几种疫苗的生产成本要更低。而且核酸疫苗可能会面临更大的生产方面的挑战。

　　他告诉第一财经记者，由于人源细胞疫苗只需要做细胞扩增，省去了病毒接种、扩增和纯化的步骤，因此生产会速度会更快。团队还考虑使用高能射线进行灭活，对疫苗没有污染。

　　目前徐建青团队已经在与下游的厂商对接。他预测，3周疫苗的产能至少可以达到5-10万人份。

　　根据中国疫苗协会官方发布消息，目前有包括中国医学科学院医学生物学研究所、康希诺生物股份公司、北京科兴生物制品有限公司等在内的18家会员机构正在开展新冠疫苗的研发，涉及医学研究机构、国有企业和民营企业，其中包括近10家上市公司，这些企业的技术路线包括灭活疫苗、重组基因工程疫苗、腺病毒载体疫苗、核酸疫苗、减毒流感病毒疫苗载体疫苗等。

　　上海公共卫生临床中心金侠研究员对第一财经记者表示：“疫苗的临床试验和批准上市都要花时间的，而且还有一个很现实的问题就是，与SARS疫苗一样，如果疫情在临床试验开展前就结束了，那么三期临床就很难再开展下去了。”尽管如此，金侠仍然认为，为科学打基础很重要。

　　全球目前多个国家也都在积极参与研发新冠肺炎疫苗，其中也有与中国相关机构合作研发的项目。2月28日，世界卫生组织总干事谭德塞表示，目前全球共有20多种新冠肺炎疫苗正处于研发阶段，一些治疗方法正在进行临床试验，预计于几周内将获得首批结果。